Medigene präsentiert bessere Eliminierung von Tumorzellen nach Zugabe des PD1-41BB Switch-Rezeptors zu TCR-T-Therapien - PressemitteilungenDeutschland

Planegg/Martinsried (22.06.2023) - Die Medigene AG (Medigene, FWB: MDG1, Prime Standard), ein immunonkologisches Plattformunternehmen, das sich auf die Erforschung und Entwicklung von T-Zell-Immuntherapien für solide Tumore konzentriert, präsentiert heute einen Überblick zur erhöhten Aktivität von T-Zell-Rezeptor-modifizierten T-Zell-Therapien (TCR-T), bei kombinierter Anwendung des PD1-41BB Switch-Rezeptors von Medigene mit T-Zell-Rezeptoren (TCRs), die auf verschiedene Antigene abzielen auf der 7. Jahrestagung der Immuno-Oncology Summit Europe, die vom 20. bis 22. Juni 2023 in London, UK, stattfindet. Die Präsentation mit dem Titel "PD1-41BB Switch Receptor Technology Added to TCR-Ts Further Enhanced Antitumor Activity in vitro and in vivo compared to TCR alone" wird nach der Konferenz auf der Website von Medigene verfügbar sein: https://medigene.de/wissenschaft/abstracts/ Die zu präsentierenden Daten geben einen Überblick über die erhöhte Aktivität von T-Zell-Rezeptor-modifizierte T-Zell- (TCR-T) Therapien bei der Kombination des PD1-41BB-Switch-Rezeptors mit T-Zell-Rezeptoren (TCRs), die spezifisch für verschiedene Zielantigene sind. Unabhängig von der Zielantigenspezifität zeigten TCRs, die mit dem PD1-41BB-Switch-Rezeptor kombiniert wurden, eine erhöhte T-Zell-Funktionalität in vitro und eine stärkere T-Zell-Wirksamkeit in vivo im Vergleich zu TCR-T-Zellen ohne den Switch-Rezeptor ("nackter" TCR). "Der Erfolg von TCR-T-Therapien gegen solide Tumore hängt von einem sicheren, sensitiven und spezifischen TCR ab. Die immunsuppressive Tumormikroumgebung (tumor microenvironment; das TME) stellt jedoch eine große Herausforderung für viele T-Zellen dar, auch für modifizierte T-Zellen. Wir freuen uns, aussagekräftige präklinische Daten präsentieren zu können, die eine verbesserte T-Zell-Funktionalität durch die Integration unseres PD1-41BB-Switch-Rezeptors in die TCR-T-Zelltherapie zur Überwindung des TMEs zeigen", sagte Prof. Dolores Schendel, Wissenschaftsvorstand bei Medigene. "Wir glauben, dass die Verwendung unseres PD1-441B-Switch-Rezeptors in adoptiven Zelltherapien das Potenzial hat, Herausforderungen wie hohe PD-L1-Expressionswerte zu überwinden, die typischerweise die Funktionalität von TCR-T-Zellen im TME behindern." Der kostimulatorische PD1-41BB-Switch-Rezeptor ist ein hochinnovativer Rezeptor, der die Funktionalität von TCR-T-Zellen verbessert und dadurch in der Lage ist, das immunsuppressive TME abzuschwächen, die Wirksamkeit zu verbessern und eine anhaltende Immunantworten zu ermöglichen. In präklinischen Modellen führte die Expression des PD1-41BB-Switch-Rezeptors zu erhöhter Zytotoxizität und Proliferationsfähigkeit von TCR-T-Zellen, die jene TCR-T-Zellen übertrafen, die nur den TCR exprimieren ("nackter" TCR). Bei Krebszelllinien, die einer Kombination aus TCR+PD1-41BB ausgesetzt waren, wurde im Vergleich zum nackten TCR eine erhöhte Freisetzung von Interferon-gamma (IFNγ) beobachtet, was als Surrogatparameter für eine bessere Funktionalität der TCR-T-Zellen gilt. Der beobachtete Effekt war auf Zelllinien beschränkt, die sowohl das entsprechende Antigen als auch PD-L1 exprimieren, was die Spezifität des TCR in Kombination mit dem PD1-41BB-Switch-Rezeptor bekräftigt. In Anwesenheit des PD1-41BB-Switch-Rezeptors wurde im Vergleich zum nackten TCR eine verstärkte Proliferation von TCR-T-Zellen und eine erhöhte Fähigkeit zur Abtötung von 3D-Tumor-Sphäroiden festgestellt. Außerdem wurden bei Anwesenheit der Kombination aus TCR+PD1-41BB stammzellähnliche und zentrale Gedächtnis-T-Zellen aufrechterhalten, die vergleichbar mit den ermittelten Werten für den nackten TCR waren. Die Effektivität von TCR-T-Zellen in vivo Krebszellen abzutöten, war abhängig von der Antigenexpression auf den Tumorzellen. Bei Vorhandensein hoher Antigenspiegel verlängerte der nackte TCR das Überleben in vivo und dämpfte das Tumorwachstum im Vergleich zu Krebszellen mit niedrigem Antigenspiegel. Die Verwendung von TCR-T-Zellen, die eine Kombination aus TCR+PD1-41BB exprimieren, führte zu einer Wiederherstellung der Anti-Tumor-Wirkung bei Krebszellen mit niedrigen Antigenkonzentrationen. Die Kombination aus TCR+PD1-41BB zeigte in diesen präklinischen in vivo Xenotransplantationsmodellen eine bemerkenswerte klinische Wirksamkeit, auch bei Krebszellen, die geringe Mengen an zielgerichtetem Antigen aufwiesen. Das TME unterliegt metabolischen Veränderungen, die den Erfolg von Immunantworten beeinträchtigen. In vitro Daten zeigten, dass die Kombination des PD1-41BB-Switch-Rezeptors mit TCRs diese Barriere umgehen können, da selbst bei niedrigem Glu

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