20. Juni 2022

- LGMDR2, auch Dysferlinopathie genannt, ist eine seltene genetische Muskelerkrankung, die durch Mutationen im Dysferlin-Gen (DYSF) verursacht wird

- Durchführung einer Tierstudie am MCRI in Kooperation mit der Jain Foundation in den USA

- Die Studienergebnisse ergaben einen signifikanten Rückgang der RNA-Konzentration des Ziels CD49d und wichtiger Immunzellen im Muskel

- Das Datenmaterial spricht für den Übergang zu einer längerfristigen Wirksamkeitsstudie, die im 3. bzw. 4. Quartal 2022 geplant ist

Mark Diamond, Geschäftsführer und CEO von Antisense Therapeutics, erklärt: Für das Unternehmen ist es faszinierend, die erfolgreiche wissenschaftliche Erforschung einer neuen Muskelerkrankungsindikation für ATL1102, nämlich LGMDR2, bekannt zu geben. Dies war aus strategischer Sicht ein kluger Schritt des Unternehmens, um das umfangreiche Datenpaket, das bisher zu ATL1102 generiert wurde, sinnvoll zu nutzen und die Produktpipeline von ANP zu erweitern. Ähnlich wie bei DMD handelt es sich hier um eine seltene Muskelerkrankung, bei der ein klarer Bedarf an einer wirksamen Therapie besteht, wie unsere Fachberater auf diesem Gebiet betonen. Die in dieser ersten Tierstudie zu LGMDR2 erzielten Ergebnisse belegen die erforderliche Wirkung auf die entsprechenden Immunzellen. Die nachgewiesene Zielaktivität in einem Tiermodell zu Dysferlin bestärkt uns darin, das Programm im Hinblick auf LGMDR2 auszuweiten und auch andere Muskelerkrankungen mit Immunzellbeteiligung in Betracht zu ziehen, nachdem die Daten darauf schließen lassen, dass ATL1102 für eine Behandlung solcher Erkrankungen in größerem Umfang geeignet sein könnte.

Antisense Therapeutics Limited [ASX:ANP | US OTC:ATHJY | FWB:AWY] hat heute die Ergebnisse aus einer ersten Studie zur Antisense-Hemmung von CD49d in einem Tiermodell an Mäusen mit Gliedergürtelmuskeldystrophie R2 (LGMDR2) bekannt gegeben. LGMDR2 ist eine seltene genetische Muskelerkrankung, die durch Mutationen im Dysferlin-Gen verursacht wird und zu einer deutlichen Abnahme oder zum Nichtvorhandensein des Proteins Dysferlin in den Muskelfasern führt. Der Verlust von Dysferlin tritt sowohl bei Männern als auch bei Frauen auf, die an der sogenannten Dysferlinopathie oder LGMDR2 leiden. LGMDR2 zeichnet sich aus durch Muskelentzündungen, Fibrose, Adipositas (Fetteinlagerungen), eine fortschreitende Schwäche in den proximalen (der Körpermitte am nächsten gelegenen) Muskeln im Hüft- und Schulterbereich (d.h. im Gliedergürtel) sowie den Verlust der Gehfähigkeit und der Funktion der oberen Gliedmaßen im Erwachsenenalter. LGMDR2 betrifft etwa 1 von 125.000 Menschen.1,2,3 Es gibt keine krankheitsmodifizierenden Wirkstoffe in der fortgeschrittenen Entwicklung und keine Therapien, die das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen könnten.

Diese erste Studie zur Antisense-Hemmung von CD49d im Tiermodell an Mäusen mit LGMDR2 (Bla/J-Mäuse mit Dysferlin-Verlust) wurde in Zusammenarbeit mit Experten für genetische Muskelerkrankungen am Murdoch Children's Research Institute (MCRI) in Melbourne und der Jain Foundation in den Vereinigten Staaten durchgeführt. Die Jain Foundation (www.jain-foundation.org/), eine gemeinnützige Stiftung für Menschen mit Erkrankungen, die in der Hoffnung auf Heilung der Dysferlinopathie gegründet wurde, koordiniert die weltweiten Bemühungen zur Entwicklung einer Therapie für die Dysferlinopathie und verfügt über umfangreiche Erfahrungen mit LGMDR2.

In der Studie wurden Bla/J-Mäuse sechs Wochen lang einmal wöchentlich mit einem Antisense-Oligonukleotid (ASO) gegen CD49d in drei Dosisstufen (5, 10 und 20 mg/kg) sowie einem entsprechenden Negativkontroll-Oligonukleotid in der gleichen Dosierung behandelt. In die Studie eingebunden wurden auch unbehandelte Bla/J-Mäuse und gesunde Mäuse als Kontrollgruppe. Die Ergebnisse zeigten, dass bei der niedrigen ASO-Dosis von 5 mg/kg/Woche die RNA-Werte von CD49d sowie von CD8-T-Zellen und F4/80-Makrophagen im Quadrizepsmuskel signifikant um 42 %, 86 % bzw. 70 % gegenüber den Werten bei Mäusen, die eine Dosis von 5 mg/kg/Woche des Kontroll-Oligonukleotids erhielten, zurückgingen (P<0,05 Fisher's Least Significant Difference-(LSD)-Test). Es wurde auch eine signifikante Abnahme der CD8-RNA im Vergleich zur unbehandelten Bla/J-Kontrollgruppe beobachtet (siehe Abbildung 1 unten).

Bemerkenswert ist, dass im Quadrizepsmuskel der weiblichen unbehandelten Kontrollmäuse 2,5 mal mehr F4/80-RNA zu finden war als bei den männlichen Mäusen (Bestandsdaten). F4/80 ist ein Marker für Makrophagen, die zu den wichtigsten an der Krankheit beteiligten Immunzellen gehören. Die Zunahme dieser Zellen deutet auf eine aktivere Erkrankung bei den weiblichen Mäusen hin. Die Behandlung der weiblichen Mäuse mit dem ASO führte zu einer signifikanten Abnahme der F4/80- und CD8-Zell-mRNA im Quadrize