Statistisch signifikante Modulation von zwei krankheitsmodifizierenden Proteinen bei DMD untermauert das Potenzial von ATL1102 bei gehfähigen Patienten mit DMD und Fibroseerkrankungen

- Bei den Werten von Thrombospondin-1 (TSP-1) und dem latenten TGF-beta-bindenden Protein 4 (LTBP4) - zwei Proteinen, welche die Geschwindigkeit des Verlusts der Gehfähigkeit bei DMD beeinflussen - war nach 24 Wochen eine statistisch signifikante mittlere Modulation im Vergleich zum Ausgangswert zu beobachten.
- Nach 24 Wochen kam es zu einem Anstieg von VCAM-1 im Plasma, was den Wirkmechanismus von ATL1102, CD49d auf der Oberfläche von Zellen, an die das lösliche VCAM-1 bindet, zu reduzieren, untermauert, sowie zu einem Anstieg von CXCL16, das die Muskelregeneration begünstigen kann.
- Aufgrund seiner positiven Wirkung auf LTBP4 und TSP-1 ist ATL1102 ein vielversprechender Wirkstoff für die Behandlung von DMD-Patienten mit und ohne Gehbehinderung sowie für die Behandlung anderer Muskel- und Fibroseerkrankungen.
- Es wurde eine neue provisorische Patentanmeldung eingereicht, welche die neue Datenlage und die neuen Einsatzbereiche von ATL1102 umfasst.

Wie Antisense Therapeutics Limited [ASX: ANP | US OTC: ATHJY | FWB: AWY] heute bekannt gibt, wurden heute im Rahmen der 26. internationalen Jahreskonferenz der World Muscle Society anhand eines revolutionären Posters mit dem Titel ATL1102 treatment in non-ambulant boys with DMD modulates Latent TGF-beta-binding protein 4, and thrombospondin-1, two disease genetic modifiers of ambulant DMD, and CXCL16 (Konferenz-Abstract und Link zum Poster siehe unten) die Daten zu den Plasmaproteinen aus der Phase-II-Studie zu ATL1102 bei nicht gehfähigen DMD-Patienten vorgestellt.

ATL1102 wurde im Rahmen einer offenen Phase-II-Studie an jugendlichen, nicht gehfähigen DMD-Patienten bewertet und lieferte vielversprechende Studienergebnisse. Im Rahmen der Phase-II-Studie wurde eine großangelegte Proteinanalyse (eine sogenannte Proteomikanalyse) der zurückbehaltenen Blutplasmaproben der mit ATL1102 behandelten, nicht gehfähigen DMD-Patienten durchgeführt, um die betroffenen Proteine zu ermitteln und so weitere Erkenntnisse über die Wirkungsweise und biologische Aktivität von ATL1102 zu gewinnen.

Am Ende der 24-wöchigen Verabreichungsperiode wiesen die mit ATL1102 behandelten Patienten eine statistisch signifikante mittlere Abnahme bei Thrombospondin-1 (- 49 %) und einen Anstieg bei LTBP4 (20,7 %), löslichem CXCL16 (29,9 %) und VCAM-1 (18,0 %) im Vergleich zu den Ausgangswerten auf (um FDR bereinigter Wert < 0,0005).

Die durch ATL1102 induzierten positiven LTBP4-Erhöhungen und TSP-1-Senkungen im Plasma deuten darauf hin, dass ATL1102 die Konzentration von zwei Proteinen verändert, die an der Veränderung der Geschwindigkeit des Verlusts der Gehfähigkeit bei DMD-Patienten beteiligt sind. LTBP4 sequestriert TGF-, um es latent zu halten, und TSP-1 aktiviert das latente TGF-. Sowohl LTBP4 als auch TSP-1 sind am fibrotischen Umbau bei DMD beteiligt.
- Eine untergeordnete vererbte Form des TSP-1-Gens mit reduzierter Expression von TSP-1 hat sich als schützend gegen den Verlust der Gehfähigkeit bei DMD erwiesen.
- Eine seltene rezessiv vererbte Form des LTBP4-Gens, die bei 12 % der Patienten mit höheren Werten auftritt, geht mit einem milderen Krankheitsverlauf bei DMD einher und bewirkt einen um 1 bis 2 Jahre verzögerten Verlust der Gehfähigkeit5,6.

Die Modulation dieser beiden, den Krankheitsverlauf von DMD modifizierenden Proteine, von denen bekannt ist, dass sie sich auf die TGF--Konzentration und die Geschwindigkeit des Verlusts der Gehfähigkeit bei DMD-Patienten auswirken, durch die Verabreichung von ATL1102 spricht für den potenziellen Einsatz von ATL1102 bei gehfähigen DMD-Patienten und als Mittel zur Verringerung der Fibrose bei anderen menschlichen Erkrankungen.

Die Wirkung von ATL1102 im Hinblick auf eine Erhöhung der Blutkonzentration von (i) löslichem VCAM-1 (sVCAM-1), einem CD49d-Liganden, untermauert den Antisense-Wirkmechanismus von ATL1102 in Bezug auf die Verringerung von CD49d, um das an CD49d gebundene sVCAM-1 zu reduzieren, sowie die Verringerung von Entzündungen7; und die Steigerung von (ii) löslichem CXCL16, einem Chemokin, das bei der Muskelregeneration eine Rolle spielt8, scheint mit den positiven Auswirkungen auf die Muskelstruktur zu korrelieren, die in der Phase-II-Studie zu ATL1102 unter den MRT-Scan beobachtet wurden. Diese Plasmaproteine waren derart erhöht, dass sie sich den mittleren Werten einer externen Kontrollgruppe gesunder Erwachsener annäherten, was den vorteilhaften Behandlungserfolg bei den mit ATL1102 behandelten DMD-Patienten untermauert.

Die in der Phase-II-Studie beobachteten Proteinveränderungen im Plasma der mit ATL1102 behandelten, nicht gehfähigen DMD-Patienten stimmen auch mit den positiven Auswirkungen des Arzneimitte